pharma-world

pharma-world2018-11-22T13:12:38+00:00

Ein einzigartiges Format.

Zum einen präsentierten Pharmahersteller in einer eigenen Ausstellung ihre aktuellen OTC-Produkte. Zum anderen fand hier ein attraktives wissenschaftliches Programm statt: Renommierte Experten sprachen über aktuelle pharmazeutische Themen und gaben exklusive Einblicke in den Stand der Forschung. Das exklusive wissenschaftliche Vortragsprogramm wurde kuratiert von Professor Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz und Professor Dr. Theodor Dingermann von der Universität Frankfurt.

2018 standen dabei gleich mehrere Themen im Fokus: Am Donnerstag wird es um das Thema Husten und seine Behandlung im Rahmen der Selbstmedikation gehen, der Freitag steht im Zeichen der arzneilichen Verwendung von Cannabis. Samstag ist dann – mittlerweile fast schon eine Tradition – PTA-Tag, hier standen praxisrelevante Vorträge zum Beispiel zu Kopfschmerzen, Magen-Darm Beschwerden oder Schüßler-Salzen auf dem Programm.

NEU auf der pharma-world 2018: Zur Stärkung des Dialogs zwischen Besuchern und Ausstellern wurde auf der pharma-world 2018 ein neues Format angeboten. In kurzen Fach-Interviews führen die pharma-world-Kuratoren Prof. Dr. Theo Dingermann und Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz die Besucher mit ausgewählten Ausstellern zusammen und tauschen sich fachlich zu deren Produkten aus. Die Interviews fanden Mittwoch bis Freitag in den Pausen des Vortragsprogramms statt.

Programm der pharma-world 2018

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Videos der pharma-world 2018
Die Teilnehmer der pharma-world

von HENNIG ARZNEIMITTEL

von Krewel Meuselbach

von Dr. Willmar Schwabe

von HENNIG ARZNEIMITTEL

von Krewel Meuselbach

von HENNIG ARZNEIMITTEL

von Norgine

von Alexander Pflüger

von Dr. Willmar Schwabe

von SANOFI

von HENNIG ARZNEIMITTEL

von Dr. Willmar Schwabe

von HENNIG ARZNEIMITTEL

von HENNIG ARZNEIMITTEL

von Norgine

Impressionen der pharma-world Ausstellung 2018:

expopharm 2018 pharma-world 

Impressionen der pharma-world Vorträge 2018:

expopharm 2018 Pharma-World

Faktencheck Valsartan

Eine potenziell krebsauslösende Substanz in Blutdruckmitteln, die täglich fast millionenfach genommen werden – wie konnte es soweit kommen? Auf Spurensuche nahm Professor Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz die Besucher der Pharma-World bei der expopharm in München mit.

995 kam mit Losartan (Lorzaar® von MSD) der erste AT1-Rezeptorantagonist zur Therapie der Hypertonie auf den Markt. Nur ein Jahr später folgte Valsartan (Diovan® von Novartis, damals Ciba-Geigy). »Die Synthese läuft über mehrere Stufen und wird so noch immer von Novartis eingesetzt«, erklärte der Professor für Pharmazeutische Chemie von der Uni Frankfurt. Charakteristisch für Valsartan ist ein Tetrazolring, den nicht alle Sartane haben. Er entsteht erst im letzten Syntheseschritt durch eine 1,3-polare Cycloaddition, bei der ein Tributylzinnazid an die CN-Dreifachbindung einer Nitrilfunktion addiert wird.

Dabei können drei Varianten mit unterschiedlichen Substituenten als Verunreinigung entstehen, auf die laut Monographie des Europäischen Arzneibuchs zu prüfen ist. N-Nitrosodimethylamin (NDMA) kann so allerdings nicht entstehen, daher ist es in der Arzneibuch-Monographie auch nicht unter den zu prüfenden Substanzen aufgeführt.

Wie konnte das passieren?

2011 lief der Patentschutz für die Substanz ab. »Daraufhin hat der chinesische Wirkstoffhersteller Zhejiang Huahai Pharmaceuticals angefangen, Valsartan herzustellen«, so Schubert-Zsilavecz – und vermutlich festgestellt, dass die Ausbeute aus seiner Sicht beim Novartis-Verfahren zu gering und der Aufwand zu hoch sei.

2014 reichte Zhejiang Huahai dann ein Patent für einen anderen Syntheseweg für Valsartan ein, der eine höhere Ausbeute versprach. Dabei wird ein anderes, einfacheres Azid eingesetzt, das zur Addition allerdings drastischere Reaktionsbedingungen erfordert: Dimethylformamid als Lösungsmittel, Zinkchlorid und eine 13-stündige Inkubation bei 80 Grad sowie Natriumnitrit. Das Lösungsmittel zersetzt sich dabei in Spuren zu Dimethylamin, durch das zugesetzte Natriumnitrit kann das Nitrosamin NDMA entstehen.

»Das hätte man voraussehen können«, zitierte Schubert-Zsilavecz seine Kollegin Dr. Ulrike Holzgrabe, Professorin für Pharmazeutische Chemie an der Uni Würzburg. »Das zeigt: Ohne Chemie geht’s auch nicht, wenn man Arzneimittel-Experte sein will«, sagte Schubert-Zsilavecz und bezog sich dabei in erster Linie auf die Kollegen in der Pharmaindustrie und bei den Behörden.

Wer trägt nun die Verantwortung?

In erster Linie wohl der Wirkstoffhersteller. Er muss entsprechend der Regeln der Good Manufacturing Practise (GMP) herstellen. »Dazu gehört, dass nach bestem Wissen und Gewissen synthetisiert und analysiert wird«, erklärte Schubert-Zsilavecz. »Ich hoffe sehr für das Unternehmen, dass es zeigen kann, dass es kein grober Vorsatz war.« Dies müsse noch geprüft werden. Der Verdacht liegt nahe, da der Skandal erst durch einen anonymen Hinweis ans Licht kam – nicht vom Wirkstoffhersteller selbst. Dem Zulassungsinhaber und auch den Behörden war bis zum Sommer 2018 nichts aufgefallen. Schubert-Zsilavecz hält es zumindest für verwunderlich, dass nie verdächtige Chromatogramme bemerkt worden sind.

2016 sei das European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare (EDQM) über das geänderte Syntheseverfahren informiert worden. Diese EU-Behörde ist unter anderem verantwortlich für die europäische Pharmakopoe und stellt sogenannte »Certificates of Suitability of Monographs of the European Pharmacopoiea« (CEP) aus, wenn Herstellungs- und Kontrollprozesse denen der Arzneibuchmonographie entsprechen, erläuterte Schubert-Zsilavecz. Dieses Zertifikat erhielt Zhejiang Huahai auch. Bis dahin hat der Produzent theoretisch nur Valsartan nach der Novartis-Synthese nach Europa liefern dürfen.

Laut EDQM sei aus den eingereichten Unterlagen nicht zu erkennen gewesen, dass bei der geänderten Synthese NDMA entsteht. Auch im Rahmen von Kontrollbesuchen sei das Problem nicht aufgefallen. Hätte hier der Antrag mit mehr Sachverstand geprüft werden müssen?

Verantwortung tragen auch die Zulassungsinhaber der Fertigarzneimittel, also die endfreigebenden Hersteller, meint Schubert-Zsilavecz. Diese beziehen sich auf das EDQM-Zertifikat, das derzeit fast wie ein Blankoschein sei. Sie erhalten von ihren Lieferanten eine »Active Substance Master File«(ASMF), allerdings nur einen Teil: den offenen mit Details zur Analyse und Qualitätskontrolle.

Den vertraulichen Teil mit dem genauen Syntheseweg erhält der endfreigebende Hersteller dagegen nicht; dieser ist nur für die Zulassungsbehörde sichtbar. Dass NDMA entsteht, konnten die Generika-Hersteller also höchst wahrscheinlich nicht erkennen. »Hier gibt es eine Transparenzlücke, die geschlossen werden muss«, so Schubert-Zsilavecz.

So ganz aus der Verantwortung könnten sich die Zulassungsinhaber aber nicht reden: Sie sind verpflichtet zur Durchführung von Inspektionen und Lieferantenqualifizierung. Eine rechtliche Aufarbeitung dieser komplizierten, ineinander greifenden Gemengelage über Kontinente hinweg dürfte schwierig werden.

Was muss sich ändern?

Es gelte, die Frage zu stellen, wie die Aufsichtsbehörden auf Länder-, Bundes- und internationaler Ebene gestärkt und koordiniert werden können, damit sich ein solcher Fall wie beim Valsartan nicht wiederhole. Auch das EDQM müsse seine bisherige Arbeit evaluieren, ob es Nachbesserungsmöglichkeiten gibt, um beispielsweise Fehler bei der Ausstellung der CEP-Zertifikate zu verhindern. Zudem sei der Umfang und die Qualität der Inspektionen bei den Lieferanten zu überdenken. Auf allen Ebenen mangele es an Transparenz.

Auch müsse über den Kostendruck auf die Hersteller gesprochen werden, meint Schubert-Zsilavecz. Angesichts von 13 Cent pro Tagesdosis für ein lebenswichtiges, unbestreitbar wirksames Medikament (noch vor weiteren Abzügen durch Rabatte!) müsse man einsehen, dass die Preise nicht beliebig gesenkt werden können im Hinblick auf die Trias der Arzneimittelzulassung, die auf Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Qualität fußt. »Solch niedrige Preise können wir uns nicht leisten«, warnte der Apotheker.

Berichterstattung Daniela Hüttemann / PZ